前言：当小肠、胃、心脏等脏器类器官被成功构建；当肿瘤组织来源的类器官在临床试验中应用;当分子功能实验、药物筛选实验等走向成为可能......新时代背景下，类器官市场的竞争态势也迎来一场革新。在此背景下，FT生物开启了这档专栏从类器官的设计培养、科学工具乃至临床需求等方面带来对类器官市场竞争格局的洞悉与解读并将在专栏发布完成后，免费分享万余字的《浅谈类器官设计培养和所需的生命科学工具》行业研究报告从趋势观察中，发现风险与机遇。
类器官的风口下，一些技术正悄悄成为“隐形的千亿市场”。
在前文中我们提到，类器官千亿产业市场仍未能被激活，很大程度上源于其源头生物材料“基质胶”仍存在着来源成分受限、发育不可控等较致命的功能性局限。
实际上，由于很长一段时间产业界未能找到一套合适的标准化、规模化的解决方案，基质胶正逐渐被爆发式的临床需求倒逼着进行自我迭代，从幕后走向台前。
有从业人士向我们表达了这样一个观点：“搞不定这套工具，类器官的产业化，就始终是被‘卡住了脖子’。”
01类器官想做到产业化比想象中复杂
动物模型能够提供复杂而实际的生理微环境，在过去的数十年里，始终是药物筛选和癌症研究的金标准。
虽然站在今天的视角来看，动物模型已无法满足临床及研发的更高需求，但它也为类器官确立了基本技术门槛：构筑一个生理微环境，并尽可能地还原人体原生器官和生理系统。那么现在的类器官做到了吗？仍远远不够。以药敏检测用途的肿瘤类器官模型为例，想产业化需要满足这些苛刻的技术条件，包括模拟人类肿瘤微环境（TME）、肿瘤细胞间质流动、血管系统并准确反应肿瘤缺氧微环境、反应动态作用。简单概括，理想的肿瘤类器官需要同时具备结构多层、血管化以及免疫化特点，尽可能的模拟ECM微环境，要在分子、细胞、组织、结构、功能模拟等方方面面上实现全面的突破。而另一端，在生产环节类器官也还有很长的路要走，其中最关键的是确保可重复性和一致性。目前的类器官在构建阶段机械参与程度低，受人为影响较大，系统偶然误差也就居高不下：不同个体来源的细胞，不同培养基、不同操作人员，包括气泡、微生物感染等因素影响，使得实验生产的成果不具备可重复性。与此同时，类器官检测方式和检测仪器的缺乏，造成了行业标准缺失。缺乏一致性，无法确认质量指标（包括大小、形态、基因表达量等）的类器官行业，在下游客户面前缺乏说服力，临床成果效率自然提不上来。话题回到我们前文提到的重要源头生物材料，类器官培养用生物材料——基质胶，在类器官产业实现技术新突破、生产规模化的路径上，又涌现出了哪些问题呢？还是以目前的市场统治者，康宁生命科学公司的Matrigel为例。这是一种EHS小鼠肉瘤细胞分泌的胶状蛋白混合物，因含有外源动物成分，难以应用在人的很多治疗场景，在器官多层结构的探索上也不够，血管化、免疫化功能还有很大的改善空间，想要用它去构建近乎真实的模拟肿瘤与微环境（TME）更是举步维艰。作为核心技术难题，纵使站在全球视野下，在多层类器官、血管化类器官以及免疫化类器官领域分别实现技术突破的企业寥寥无几，能同时兼具以上三点突破的创新企业更是极度稀缺。
换言之，谁能开发出批次差异小、非动物来源、成本低、性能优的基质胶，就能成为类器官赛道材料源头上，能把握住话语权的“隐形冠军”。
02鼠源、猪源、PEG…更广泛地探索
作为当前的行业冠军，Matrigel并非没有自己的一套质量控制标准，但是鼠源的特性，本身就是还原人体原生器官和生物系统、构建无动物源成分培养体系的最大阻碍。
无论在此基础上做出何种流程创新，只要鼠源成分的不明确和肿瘤来源的不稳定没解决，公允的说，相关产品的最终应用几乎很难进入人体。基质胶真正需要的是颠覆性的源头创新，也有很多研究者发现了这一点，正另辟蹊径研究和尝试其他方式的基质胶，去改变市场现有短板。
猪小肠基质胶Giobbe
用猪小肠脱细胞制备组织去细胞化的基质胶Giobbe，实验结果与Matrigel培养相比，可以更好的支持内胚层类器官的生长与扩增。缺点：依然是动物来源；优点：相对鼠源而言，猪小肠材料易获得，产量高，而且不是肿瘤来源，同时可达到GMP生产规范。用猪小肠制备ECM基质的基本流程猪小肠ECM基质与Matrigel、BME基质的在类器官培养中的对比
猪脑基质胶Sims团队
Sims团队用猪脑脱细胞制备的基质胶培养脑类器官。缺点：仍残存动物蛋白成分，会引起宿主的免疫反应；优点：含有神经系统的各种蛋白和信号因子，比Matrigel更加适合脑类器官的生长。猪小肠ECM基质与Matrigel、BME基质的在类器官培养中的对比
PEG基质胶Sorrentino团队
用PEG作为骨架，整合肝脏中发现的关键ECM蛋白，如laminin-，IV型胶原，纤连蛋白，制备了完全化学合成的基质，并成功用于肝脏类器官的培养。缺点：微环境塑造效果验证数据较少，缺少部分细胞和因素间的相互作用证据；优点：来源广泛，不易软化、结构变形，可稳定地培养肝脏类器官14天以上。猪小肠ECM基质与Matrigel、BME基质的在类器官培养中的对比
除此之外，还有Curvello团队的植物源基质胶等积极尝试，相信在科学界和产业界的共同努力下，基质胶能突破当下因循守旧的市场局面，开创更广阔的应用市场。
03类器官的下半场六大主流领域发展分析
只有基质胶这个上游的“卡脖子”问题解决，得以实现标准化、有效性、稳定性，低成本。类器官才有望一步一步实现血管化、免疫化、多层结构……类器官产业的发展趋势将会被重塑、被颠覆。
趋近完整的类器官产业链将随着上游的关键被探索、被突破、被国产化后，未来潜在发展空间将不再局限于实验室，存量应用市场和增量的应用场景被彻底引爆，类器官会成为引领未来精准医疗下半场的“绝对王者”。首先是疾病建模和药物发现应用方向，类器官作为可重现性和可控性更好的工程构建体，最初就为功效和安全性筛选而生，有朝一日必定会作为通用和可预测的临床前模型，广泛应用于常规和传统药物新适应症的发现中。其次，如果成熟的多层类器官、血管化类器官、免疫化类器官模型能顺利诞生，那么中药、化学小分子创新药物筛选、蛋白类药物（包括不限于短肽和单抗）、核酸药物、细胞药物以及疫苗开发等创新药物研发，都将迎来革命性的飞跃。类器官在创新药研发中的应用优势1.大幅节约研发费用；2大力节省研发者判断成药可能的时间；3.充分准确判断候选药物与成药的优劣；4.快速帮助研发者获得最新的发明专利及建立专利壁垒；5.充分借助现代科技特别是AI协助研发者占领核心赛道优势；6.再发现药物受体或开发原创的药物受体，特别是膜蛋白受体等。
还有我们一直强调的个性化药物筛选和药敏检测市场，据Science杂志原创研究文献显示，在测定抗癌药物的有效性方面，类器官技术已经达到%的敏感性、93%的特异性、88%的阳性预测值以及%的阴性预测值！
而当精准医疗从实验室走向消费医疗端，类器官仍是密不可缺的一环。在创新医美III类械、化妆品的研发上，成熟的多层皮肤类器官、血管化的皮肤类器官等，将是一项革命性的工具。
还有再生医学领域，类器官具有成为再生能力组织的无限潜力，已有研究表明将体外扩增的类器官移植到动物体内以修复受损器官具有可行性。
类器官底层技术对未来器官芯片的发展同样影响长远，类脑器官与AI的结合也值得我们期待。
类器官的应用场景
本专栏稿件总计三篇，现已完成发布，本文为下篇，以类器官产业化困境入手，探索当下困境的解决路径，着重剖析了类器官生物材料“基质胶”的最新研究及应用方向，并最终展望了类器官未来趋势与行业走向。在最后下期推文中，我们将会把共计字的行业观察报告《类器官设计培养及其所需生命科学工具产业洞察报告》免费公开分享于FT生物
