临床用药霉酚酸酯治疗难治性微小病变肾 [复制链接]

微小病变肾病(MCD)是肾病综合征(NS)的常见病理类型，在儿童NS病理类型中最常见，占70%~90%，在成人NS中排前三位，占10%~15%。目前，难治性MCD主要通过激素和免疫抑制剂的联合应用治疗，大部分免疫抑制剂都存在较为严重的不良反应。霉酚酸酯(MMF)作为一种治疗难治性MCD的免疫抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，高选择性作用于增殖性T、B淋巴细胞，抑制淋巴细胞表面黏附分子的形成。部分研究表明MMF也是一种重要的激素保留剂。本文回顾了目前临床上常见的几种治疗MCD的药物，在其疗效性和不良反应上进行对比，为临床难治性MCD的药物选择及合理用药提供参考。

一、难治性MCD的药物治疗

目前市场上治疗难治性MCD的免疫抑制药物主要有环磷酰胺(CTX)、环孢素(CsA)、他克莫司(TAC)、MMF和利妥昔单抗(RTX)等。

CTX作为治疗难治性MCD的传统药物，因其有效、价格低廉沿用至今。但其存在骨髓抑制、性腺*性、出血性膀胱炎等不良反应。

CsA明显提高了难治性MCD患者的缓解率，然而停用后患者的复发高，且长期使用会产生肾*性、高血压、多毛症等不良反应。

TAC与CsA疗效相似，多毛症和牙龈增生减少，却增加了糖尿病发病率。

RTX单抗作为一种新型免疫抑制剂应用于难治性NS治疗已初现成效，而对CsA依赖性激素抵抗性类型的患者效果欠佳。

MMF最常见的不良反应是胃肠道不耐受，其他不良反应包括白细胞或血小板减少、机会性感染。在对95例难治性NS儿童的次MMF药代动力学分析时发现12例患者发生了15次MMF的不良事件(11%)。这些不良事件包括8例患者的消化症状(腹痛和腹泻)、6例患者的感染和1例患者血液学表现(白细胞减少)，大部分患者的不良反应为轻中度，可耐受性较高。MMF相对其他免疫抑制剂，很少出现性腺*性、出血性膀胱炎等不良反应，感染、血液系统不良反应温和。针对胃肠出现的不良反应，肠溶型霉酚酸酯出现，其增加了胃肠道的耐受性，维持免疫抑制的长期效果与MMF无差异。

二、MMF的药代动力学

目前，MMF治疗难治性MCD的药物剂量尚未达成共识，原则是在减少不良反应的同时达到最佳疗效。有研究推荐将MMF的剂量与肾移植患者使用剂量相似，现在大多数研究中成人使用的剂量为1.5g/d，有些高达3g/d，儿童中剂量为~mg/m2。MMF的药物代谢活性产物为霉酚酸(MPA)，医学上常用浓度时间曲线下面积(AUC)监测MPA水平。Gellermann在难治性MCD患者的药物浓度监测中发现高暴露量与治疗效果正相关，MPA-AUC50μg·(h·mL)-1组患者复发率明显低于MPA-AUC≤50μg·(h·mL)-1组，两组血压、生长、血脂水平或不良事件方面差异无统计学意义(P0.05)。目前有关儿童难治性MCD的治疗又提出了新的目标值，MPA-AUC应该超过60μg·(h·mL)-1，以确保安全有效性，但这些数据仍需要进一步比较预先设置的MPAAUC值来证实。多数难治性MCD患者在2个月内蛋白尿明显减少。研究显示MMF治疗应该至少维持6个月。用药时间超过6个月，维持或延长缓解方面往往更有效，对于在前3个月未获得初步的良好反应的患者，建议将治疗期延长至1~2年。

三、MMF与其他免疫抑制剂的对比

对MMF与其他免疫抑制剂的疗效性和耐受性进行比较，证实了MMF在成人和儿童难治性MCD中的有效性，但是在成人难治性MCD中研究相对较少。Waldman等研究对比分析了77例成人难治性MCD患者在使用CsA、CTX、MMF和TAC后的疗效，其总缓解率分别为61%、55%、64%和75%，其中在接受MMF治疗的14例患者中有10例为CTX和(或)CsA治疗失败的患者。此研究结果表明，MMF和TAC可能是治疗难治性MCD患者的合理方案，MMF相比TAC在肾*性、血压升高等方面不良反应更少。

MMF在CTX或CsA治疗失败的许多小病例研究中亦显示出较好疗效。Yi将中国10个临床试验中心的例难治性NS儿童随机分配成MMF组和CTX对照组。结果显示MMF组的总缓解率显著高于CTX对照组(P0.01)。与CTX相比，MMF起效时间短，可更有效地减少蛋白尿，改善低白蛋白血症、少尿、高脂血症和水肿等症状，肝功能异常、骨髓抑制、脱发等药物不良反应少。因此，MMF与CTX相比具有较高的缓解率，不良反应更少。

在对CsA依赖的难治性NS儿童应用MMF治疗时发现MMF可显著降低其复发率。对MMF和CsA在难治性MCD患儿中的复发率和不良反应进行了随机对照试验，MMF组12例患者中有7例处于完全缓解状态，CsA组12例患者中有11例处于完全缓解状态。MMF组只有轻度的胃肠道症状，CsA组出现了肾小球滤过率下降、血红蛋白减少、多毛症和牙龈肥大等不良反应，在白细胞减少、机会性感染、高血压方面两组比较，差异无统计学意义。结果表明MMF具有高的耐受性，MMF的复发风险较CsA略高，但两组药物的复发率比较，差异无统计学意义(P=0.08)。Gellermann发现CsA治疗期间85%患者和MMF治疗期间64%患者没有复发，两组药物的复发率比较，差异无统计学意义(P=0.06)，且CsA组在肾脏*性作用明显。针对MMF与CsA治疗难治性MCD缓解率问题，DeMello将52例难治性MCD患者分为单独使用MMF组和CsA应用后使用MMF组，研究发现两组缓解率比较，差异无统计学意义。进一步提示MMF与CsA治疗难治性MCD缓解率相似。这些结果表明，MMF在治疗难治性MCD患儿方面较CsA耐受性更好，缓解率无差异，可能成为代替CsA治疗难治性MCD的选择。

Wang对72例难治性MCD患儿的单中心前瞻性研究发现，MMF组与TAC组的缓解率、复发率基本相同，两组间肾损伤、高血压、糖尿病、感染、白细胞减少、消化道症状等不良事件的发生率比较，差异无统计学意义。Siha在对多中心的60例难治性NS患儿进行试验中发现，MMF组中一年的持续缓解与TAC相同，复发比例(52%)显著高于TAC组的比例(10%)。因此，目前关于MMF和TAC复发率对比存在争议，有待进一步研究。关于MMF和RTX的对照实验尚缺乏数据，但Ito提出RTX治疗后再使用MMF对治疗难治性NS是一种很好的临床选择，此研究中RTX治疗后应用MMF组较单纯RTX1年内复发率显著降低(P0.01)。两组均未发生严重不良反应，仅有9例出现轻微的输液反应，如咳嗽、咽喉疼、皮疹等。由于MMF和RTX较其他免疫抑制剂复发率低，且不良反应较少，目前有关MMF与RTX的序贯治疗研究越来越多。

结语

目前有关MMF在难治性MCD成人和儿童方面的治疗仍需进一步研究。无论在成人还是儿童难治性MCD的药物治疗中，MMF相对CTX、CsA在不良反应上有明显优势。在疗效上，MMF与CTX相比具有更高的缓解率和更低的复发率，与CsA、TAC相比缓解率无差异，复发率有待进一步研究。目前RTX治疗后再使用MMF是一种良好的临床选择，已成为新的研究方向。总之，在难治性MCD的临床用药中MMF是重要的选择，值得更广泛的推广。

文章来源：张颖.霉酚酸酯治疗难治性微小病变肾病的疗效观察[J].国际泌尿系统杂志,,40(06):-.

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